커큐민(Curcumin)은 울금(Turmeric)에 존재하는 화합물 중 하나로, 울금의 황색을 제공하는 주요 활성 성분입니다. 울금은 우스마알과 속하는 다년생 초본초로, 주로 인도에서 기원한 식물입니다. 커큐민은 주로 향신료로 사용되며, 의학적 용도로도 연구되고 있습니다.
만성 염증은 많은 외부 또는 내적 요인에 의해 발생하며 질병의 주요 매개체로 간주됩니다. 커큐민은 산화 스트레스를 감소시킬 뿐만 아니라 NF-κB, 과산화소체 증식제 활성화 수용체-감마(PPAR-γ) 및 골수성 분화 단백질 2-TLR 4 공동 수용체(TLR4-MD2) 신호 경로와 같은 전염증성 사이토카인 및 관련 신호 경로를 조절하여 염증으로부터 효과적으로 보호할 수 있습니다[39,40,41,42].
2. 전염증 및 항염증성 사이토카인의 조절
염증 반응은 종종 인터루킨-6(IL-6), 종양괴사인자-α(TNF-α) 및 인터루킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인의 과도한 생성을 동반합니다. 따라서 전염증성 사이토카인의 하향 조절은 염증 발생을 효과적으로 줄일 수 있습니다[43]. 인간 생식기 상피 세포에 대한 커큐민의 전처리는 전염증성 사이토카인, TNF-α 및 IL-6뿐만 아니라 케모카인, IL-8, RANTES(활성화 조절, 정상 T 세포 발현 및 분비) 및 인터페론 γ 유도 단백질-10(IP-10)의 당단백질 120 매개 상향 조절을 제거합니다. 또한, 커큐민이 함유된 고체 지질 나노입자는 IL-6, TNF-α 및 IL-1β를 포함한 혈청 전염증성 사이토카인의 발현을 효과적으로 감소시킬 수 있습니다. 또한 리포솜 커큐민 복합체는 세포 생존력에 영향을 주지 않으면서 활막 섬유아세포와 대식세포에서 전염증성 사이토카인과 케모카인 발현을 효과적으로 감소시켜 유리 커큐민에 비해 독성이 적습니다. 커큐민의 분해 산물인 4-비닐 구아이아콜은 LPS(lipopolysaccharide) 자극 쥐 대식세포에서 IL-6 유전자 발현을 감소시키는 것으로 보고되었습니다.
항염증 사이토카인의 상향 조절은 염증 반응의 감소에도 필수적입니다. 연구 결과에 따르면 커큐민은 염증을 억제하고 백색 지방 조직에서 M2 유사 대식세포를 증가시켜 항염증성 사이토카인 생성을 촉진할 수 있습니다. 또한, in vivo 연구에서는 커큐민이 인터루킨 10 수용체(IL-10R), 케모카인(C-X-C 모티프), 리간드 16(CXCL16) 및 CXCL17과 같은 항염증성 사이토카인의 유전자 발현을 상향 조절하여 항간질 생성 효과를 나타낸다는 사실이 밝혀졌습니다. 배양된 대식세포에서 대식세포는 커큐민이 함유된 나노입자를 흡수하고 형질전환 성장 인자-베타(TGF-β) 및 IL-10을 포함한 항염증 인자의 방출을 크게 증가시키는 것으로 관찰됩니다. 요약하자면, 커큐민은 IL-6, TNF-α, IL-1β와 같은 전염증성 사이토카인과 IL-10, TGF-β와 같은 항염증성 사이토카인의 조절을 통해 항염증 활성을 나타냅니다.
3. 염증과 관련된 신호 전달 경로 조절
핵인자 κB(NF-κB)는 사이토카인 생성과 세포 생존을 조절하는 중요한 염증 매개체입니다. 정상적인 조건에서 NF-κB는 대부분의 세포의 세포질에서 NF-κB(IκB) 억제제에 결합하여 비활성 상태에 있습니다. 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine), 케모카인(chemokine), 백혈구 접착 분자(leukocyte adhesion molecule)와 같은 많은 염증 매개체는 염증 중에 상향 조절되어 NF-κB를 활성화하여 핵으로 전위될 수 있습니다. 커큐민은 NF-κB 신호 전달 경로를 억제하여 항염증 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 연구에 따르면 커큐민 치료는 덱스트란 황산염 나트륨 유발 대장염에서 NF-κB 키나아제 소단위 β 억제제(IKKβ, NF-κB의 상류에 있는 활성화 키나아제)의 S-니트로실화를 유지합니다. 순차적으로 커큐민은 IκB의 인산화와 NF-κB의 활성화를 억제합니다. 또한, 커큐민을 사용한 전처리는 신경모세포종-2a 세포의 콜리스틴 유도 독성에 대한 항염증 효과를 나타내는데, 이는 전염증성 매개체인 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 발현을 현저히 하향 조절하고, IκB의 인산화를 차단하며, 동시에 NF-κB 수준을 감소시키기 때문입니다. 또한 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 커큐민의 복합체는 NF-κB p65 핵 전위 및 c-Jun 인산화 및 핵 인자(적혈구 유래 2)-유사 2(Nrf2)의 활성화를 억제하여 염증 반응에 관여하는 여러 표적을 방해합니다. 비스테로이드성 항염증 성분을 함유한 커큐민 유도체는 IκB-α의 인산화를 차단하고 p65 및 IκB-α의 활성화를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 커큐민의 diarylpentadienone 유도체는 LPS 유도 유도 산화질소 합성효소 (iNOS) 발현을 억제하고 핵에서 p65의 활성화를 약간 감소시킵니다. 게다가, 다른 치환 그룹을 가진 curcumin 유사체는 iNOS와 COX-2의 표정을 감소시키고, macrhahahophages에 있는 NF-κB 신호전달을 금합니다.
커큐민의 항염증 특성은 다른 신호 전달 경로에도 관여합니다. 커큐민은 또한 분화 클러스터 35(CD35)(분비 소포), CD63(아주로필 과립) 및 CD66b(젤라틴분해 과립)의 세포 표면 발현을 증가시켜 인간 호중구에서 탈과립을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 호중구의 조절은 커큐민의 잠재적인 항염증 메커니즘일 수 있습니다. 또한 커큐민은 PPAR-γ를 통해 항염증 활성을 나타냅니다. 연구에 따르면 커큐민은 PPAR-γ 활성을 높여 NO 생성을 감소시키고 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하여 안지오텐신 II 유도 염증 반응을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 또한, TLR4-MD2 신호전달 복합체는 커큐민과 그 유사체에 의해 억제되는 것으로 보고되었습니다. 커큐민과 그 유사체는 MD2에 결합하기 위해 LPS와 경쟁하고 마침내 염증을 줄일 수 있다고 가정합니다. 전반적으로 커큐민은 NF-κB, PPAR-γ 및 TLR4-MD2 신호 경로와 같은 염증 관련 신호 전달 경로와 상호 작용하여 항염증 활성을 나타냅니다(그림 3).
그림 3. 커큐민의 항염증 작용에 관여하는 신호 전달 경로. 위쪽 화살표는 활성화를 나타내고 아래쪽 화살표는 금지를 나타냅니다. 커큐민을 사용한 처리는 IKKβ에 대한 S-니트로실화, 인산화-IκB 및 MD2와의 결합을 유도합니다. NF-κB 활성화의 억제와 HO-1 활성의 증가는 염증 감소에 기여합니다. HO-1, 헴 옥시게나제-1; IKKβ, NF-κB 키나아제 서브유닛 β의 억제제; IκB, NF-κB의 억제제; MD2, 골수성 분화 단백질 2; NF-κB, 핵 인자 κB; TLR4, 톨 유사 수용체 4; TLR4-MD2, 골수성 분화 단백질 2-TLR 4 공동 수용체.